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2022年中國惡性腫瘤疾病統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，不論男性或女性肺癌發(fā)病率及死亡率均居首位，其中肺癌發(fā)病人數(shù)高達(dá)106萬，死亡人數(shù)達(dá)73萬^[1]。隨著藥物研發(fā)及分子檢測(cè)技術(shù)的不斷突破，肺癌靶向精準(zhǔn)診療已經(jīng)讓越來越多的患者獲益。肺癌可用藥靶點(diǎn)以EGFR為主，同時(shí)還有其它少見或罕見變異，其中BRAF 基因突變?cè)贜SCLC患者中發(fā)生率約2%-4%^[2,3]，已成為重要治療靶點(diǎn)。

根據(jù)BRAF變異信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制和激酶活性，可將其分為三種功能類別：不依賴RAS，BRAF 激酶活性強(qiáng)，比如V600E/L等（1 類）；不依賴 RAS，但靠二聚體形式激活通路，激酶活性比野生型高，比如G469A、K601E等（2類）；以及依賴RAS ，激酶失活的異二聚體變異（3 類）^[4]。

圖1.BRAF變異類型及占比

大家對(duì) BRAF V600E突變并不陌生，針對(duì)它的 BRAF 抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑方案，已能讓患者獲得可觀的生存期 —— 比如達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼，一線治療時(shí)客觀緩解率達(dá) 63.9%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）10.8 個(gè)月，甚至部分患者能實(shí)現(xiàn)4-5年長期生存。

但還有一半BRAF突變患者，屬于BRAF非 V600突變類型。與V600突變相比，非V600 突變（II/III 類） 患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)顯著更高（p≤0.01） ，非 V600 突變（尤其 III 類）共突變率更高，常見共突變基因包括TP53（36%-47%）、EGFR、KRAS、NF1 ；腫瘤突變負(fù)荷（TMB）在非V600突變中更高，但 PD-L1表達(dá)多 < 50%^[5]。

這類突變因生物學(xué)異質(zhì)性強(qiáng)、臨床數(shù)據(jù)稀缺，長期處于治療 “盲區(qū)”，醫(yī)生和患者常常面臨 “無藥可選” 的困境，那么該類型患者真的與BRAF抑制劑“失之交臂”嗎？德國學(xué)者開展的一項(xiàng)多中心回顧性研究^[6]，為這類患者帶來了曙光！

研究者篩選出53例攜帶11種不同 BRAF 非 V600E突變的晚期NSCLC患者，分析他們接受靶向治療、化療、化療聯(lián)合免疫和免疫單藥治療的效果。

三類BRAF突變患者，治療方案各不同

01.I類突變：靶向治療or化療聯(lián)合免疫治療雙優(yōu)。

研究中4例I類突變患者，接受達(dá)拉非尼聯(lián)合曲美替尼治療后，mPFS達(dá)到9.8個(gè)月，其中2例部分緩解、2例病情穩(wěn)定，效果接近BRAF V600E突變患者的治療獲益。

更驚喜的是，這類患者對(duì)化療或化療聯(lián)合免疫治療也很敏感：化療 mPFS 35 個(gè)月，化療聯(lián)合免疫治療mPFS 27個(gè)月！雖然樣本量較小，但已提示I類突變患者有多種高效治療選擇，臨床醫(yī)生可根據(jù)患者情況靈活搭配。

02.II類突變：靶向治療是優(yōu)選，新藥組合顯潛力。

32例II類突變患者中，12例接受靶向治療的患者 mPFS 為 6.3 個(gè)月，遠(yuǎn)超化療（3.5 個(gè)月）、化療聯(lián)合免疫治療（3.7 個(gè)月）和免疫治療（3.6 個(gè)月）的效果。

不過要注意，部分II類突變患者可能因合并其他基因突變（如STK11、KEAP1突變）影響療效，治療前全面的基因檢測(cè)至關(guān)重要。

03.III類突變：遠(yuǎn)離BRAF單靶，化療聯(lián)合免疫治療更靠譜。

III類突變患者對(duì)傳統(tǒng)BRAF靶向治療（如曲美替尼單藥）幾乎無響應(yīng)，mPFS僅2.6個(gè)月。但他們對(duì)化療聯(lián)合免疫治療和免疫治療反應(yīng)良好：化療聯(lián)合免疫治療mPFS 10.9 個(gè)月，免疫治療 mPFS 7 個(gè)月，成為這類患者的 “福音”。

圖2. BRAF非V600E患者治療路徑以及療效反應(yīng)

III類突變患者若需靶向治療，不建議使用常規(guī) BRAF V600E 選擇性抑制劑，新加坡國家癌癥中心機(jī)構(gòu)的最新研究^[7]，報(bào)道了RAF二聚體破壞劑PLX8394針對(duì)BRAF 非V600E變異的療效：

體外實(shí)驗(yàn)：用PLX8394處理非V600突變細(xì)胞，能顯著抑制ERK通路激活，且效果遠(yuǎn)優(yōu)于傳統(tǒng)藥；

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：給攜帶非V600突變（G469A、F595L、A762V）的小鼠移植腫瘤，口服 PLX8394后，腫瘤體積明顯縮小，且能持續(xù)抑制腫瘤增殖（通過檢測(cè)Ki67指標(biāo)證實(shí)）；

對(duì)比傳統(tǒng)藥：用PLX4720治療的小鼠，腫瘤幾乎沒被抑制，而PLX8394組的腫瘤生長曲線明顯 “平” 了下來，部分小鼠腫瘤甚至縮小到初始體積的1/3！

更關(guān)鍵的是，PLX8394不僅能打擊非V600突變，還能避免傳統(tǒng)RAF抑制劑可能引發(fā)的通路反跳激活，導(dǎo)致耐藥的現(xiàn)象，安全性更有保障。

通過上述針對(duì)BRAF非V600E突變的治療方案研究，給臨床實(shí)踐帶來些啟示：

1.先做精準(zhǔn)分型：建議BRAF非V600E突變患者，通過NGS檢測(cè)明確突變 “家族”（I/II/III 類），甚至結(jié)合實(shí)驗(yàn)室功能驗(yàn)證，為治療方案提供依據(jù)；

2.靶向治療盡早用：I類和II類突變患者，若符合條件，可優(yōu)先考慮嘗試靶向治療；

3.II 類突變避坑指南：II類突變避坑指南：避免使用BRAF V600E選擇性抑制劑，優(yōu)先選擇化療聯(lián)合免疫治療，或在醫(yī)生指導(dǎo)下嘗試泛RAF抑制劑聯(lián)合MEK抑制劑。

參考文獻(xiàn)

[1] J Natl Cancer Cent. 2024,4(1):page.

[2] Nature. 2012 Sep 27:489(7417):519-25.

[3] Nature. 2014 Jul 31;511(7511):543-50.

[4] J Transl Med. 2019 Aug 30;17(1):298.

[5] Int J Mol Sci. 2024 Dec 3;25(23):12972.

[6] ESMO Open. 2025 Aug;10(8):105124.

[7] Theranostics 2025, Vol. 15, Issue 5

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