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TCGA子宮內(nèi)膜癌分子分型整合了基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、基因拷貝數(shù)和甲基化數(shù)據(jù)，將EC分為POLE超突變型（POLE ultramutated，POLEmut）、微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定型（microsatellite instability-high，MSI-H）、低拷貝數(shù)型（copy number low，CNL）、高拷貝數(shù)型（copy number high，CNH）4種亞型。此后很多學(xué)者對(duì)EC分子分型進(jìn)行了方法學(xué)簡(jiǎn)化及流程優(yōu)化，提出了TransPORTEC和ProMisE分子分型策略，分子分型也逐步占據(jù)越來(lái)越重要的地位。現(xiàn)如今分子分型已被國(guó)內(nèi)外指南共識(shí)所推薦，F(xiàn)IGO 2023新版分期也納入了分子特征^[1]。

四個(gè)亞型的預(yù)后，對(duì)手術(shù)和治療的提示各不相同，F(xiàn)IGO 2025更新和ESGO–ESTRO–ESP子宮內(nèi)膜癌2025更新都慢慢的對(duì)分子檢測(cè)的重要性提升，分子聯(lián)合組織學(xué)對(duì)不同患者進(jìn)行分型預(yù)后。

但目前在應(yīng)用NGS技術(shù)分子分型仍有許多問(wèn)題：

01.子宮內(nèi)膜癌的多重分子特征

在TCGA分子分型方案中，POLE基因突變 、MSI/MLH1沉默以及TP53基因突變?cè)?POLE超突變型和MSIH型中常存在交叉重疊。雖然大多數(shù)子宮內(nèi)膜癌可以通過(guò)使用替代分子分型方案被明確地劃分為單一的分子亞型，但仍存在3.0%~11.4%的子宮內(nèi)膜癌展現(xiàn)出一種以上的分子分型特征，被稱為“多重分子特征”子宮內(nèi)膜癌^[2]。

多重分子分類(lèi)

盡管這些具有復(fù)雜分子特征的病例在整體中占比并不高，但它們?cè)谥委煕Q策和預(yù)后方面卻呈現(xiàn)出顯著的不同，對(duì)于特定患者群體，如考慮保育治療的情況，這些特征顯得尤為重要。要正確判斷分型，首先要明確驅(qū)動(dòng)突變和乘客突變?！膀?qū)動(dòng)”突變?cè)谀[瘤發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。這些突變能夠賦予腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，是腫瘤形成的核心驅(qū)動(dòng)力。在一種腫瘤中，僅有少數(shù)的基因突變能夠賦予腫瘤細(xì)胞相對(duì)于周?chē)?xì)胞更多的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，如提高細(xì)胞分裂速度、使細(xì)胞逃避調(diào)亡、擺脫生長(zhǎng)負(fù)調(diào)控機(jī)制等，從而推動(dòng)腫瘤的演進(jìn)。相比之下，大部分的基因突變都可以被視為“乘客”突變，這些突變通常是在腫瘤演進(jìn)過(guò)程中隨機(jī)產(chǎn)生的，對(duì)腫瘤的生物學(xué)特性產(chǎn)生一定影響，但并不直接決定腫瘤的生長(zhǎng)，也不具有直接的病理作用^[2]。

針對(duì)多重分子特征，F(xiàn)IGO 2023的參考建議為:對(duì)于POLE合并TP53突變的情況，按照POLE進(jìn)行分型和分期；對(duì)于MSI-H/MMRd合并TP53突變的情況，按照MMRd進(jìn)行分型和分期；對(duì)于POLEmut合并MMRd的情況，目前的數(shù)據(jù)有限，建議進(jìn)行林奇綜合征的篩查^[3]。

ESGO–ESTRO–ESP子宮內(nèi)膜癌指南參考建議為：若腫瘤同時(shí)存在多種分子異常（如POLE突變+MMRd、MMRd+p53abn等），需按基因組驅(qū)動(dòng)因素優(yōu)先分類(lèi)：若存在致病性POLE突變，無(wú)論是否合并MMRd或p53abn，均歸類(lèi)為 POLEmut。若為MMRd合并p53abn，歸類(lèi)為 MMRd（MMR缺陷為主要驅(qū)動(dòng)因素）^[4]。

02.不同檢測(cè)方法學(xué)之間結(jié)果不一致

雖然目前PCR+毛細(xì)管電泳被公認(rèn)為是MSI檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)，但相較于CRC，內(nèi)膜癌樣本中MSI經(jīng)常出現(xiàn)微偏移情況，導(dǎo)致判斷難度增加。在多個(gè)研究中都有體現(xiàn)內(nèi)膜癌的MSI不穩(wěn)定基本是CRC的2-3倍，但內(nèi)膜癌微小偏移導(dǎo)致判讀困難。不同測(cè)序平臺(tái)，增加不同重復(fù)數(shù)長(zhǎng)度的微衛(wèi)星位點(diǎn)（10、20、30bp），長(zhǎng)度越長(zhǎng)，偏移越嚴(yán)重，更容易顯示微偏移^[5,6]。

p53蛋白免疫組織化學(xué)檢測(cè)和TP53基因突變一致性可達(dá)92.1%，臨床實(shí)踐中采用p53蛋白免疫組織化學(xué)檢測(cè)更易實(shí)現(xiàn)，但需注意由此可能導(dǎo)致約15%的TP53突變型患者被分類(lèi)到NSMP型。對(duì)TCGA數(shù)據(jù)的重分析研究表明，在高達(dá)22%的子宮內(nèi)膜癌中發(fā)生了TP53基因的移碼突變或無(wú)義突變。這些突變不會(huì)導(dǎo)致p53蛋白的穩(wěn)定表達(dá)，無(wú)法通過(guò)IHC檢測(cè)為p53過(guò)表達(dá)。移碼或無(wú)義突變與p53表達(dá)缺失關(guān)聯(lián)，可能會(huì)被誤判為野生型p53^[7-9]。

因此針對(duì)結(jié)果不一致的情況，在確保結(jié)果準(zhǔn)確的前提下，目前還沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)處理答案，有研究建議在核查檢測(cè)結(jié)果無(wú)誤的情況下，進(jìn)行綜合評(píng)估。

03.NSMP型患者的異質(zhì)性問(wèn)題

NSMP型本身并不是一個(gè)具有明確分子特征的亞型，而是一堆在當(dāng)下“無(wú)型可分”的樣本集合，此型患者存在很大的異質(zhì)性，需要進(jìn)一步表征/再分型，有研究表明，中國(guó)人群的NSMP型患者比例高達(dá)67.64%，明顯高于高加索人群^[10]。

不同研究中不同分型人群的比例^[10,11]

因此，需進(jìn)一步探索更精準(zhǔn)地適合中國(guó)子宮內(nèi)膜癌患者的診療方案，進(jìn)一步細(xì)化這一人群的亞型特征。其中Trans PORTEC嘗試在現(xiàn)用分子分型系統(tǒng)的基礎(chǔ)上引入其他因素（包括L1-CAM表達(dá)、LVSI程度、CTNNB1突變）構(gòu)建整合臨床病理和分子分型的風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)系統(tǒng)，使用該風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)進(jìn)行人群分層的前瞻性PORTEC-4a研究正在進(jìn)行中，今年的初步結(jié)果也出來(lái)了，結(jié)果表明：個(gè)體化方案可在維持高局部控制率的同時(shí)，避免近一半患者接受輔助放療；對(duì)于不利型患者，提示盆腔外照射可能更合適。

也有聯(lián)合雌激素受體（ER）狀態(tài)進(jìn)一步細(xì)分，如ESGO–ESTRO–ESP子宮內(nèi)膜癌指南將NSMP型根據(jù)分級(jí)（grade）和雌激素受體（ER）狀態(tài)進(jìn)一步細(xì)分：G1–2且ER陽(yáng)性歸為較低風(fēng)險(xiǎn)因素；G3和/或ER陰性歸為高風(fēng)險(xiǎn)因素^[4]。

PORTEC-3 10年隨訪數(shù)據(jù)顯示：整體差異不顯著，但ER陰性亞組（約10%）預(yù)后差，可能從化療中獲益^[12]。

PORTEC-3中NSMP的數(shù)據(jù)

PORTEC-3中NSMP組中ER陰性組的數(shù)據(jù)

04.總結(jié)

雖然目前子宮內(nèi)膜癌分子分型已被多個(gè)指南共識(shí)推薦，但是不可否認(rèn)目前的目前的分子分型仍有許多問(wèn)題，臨床使用階段尚有很多空白領(lǐng)域和問(wèn)題值得探討：如分子分型如何指導(dǎo)手術(shù)范圍的選擇；基于分子分型結(jié)果應(yīng)用的免疫、靶向藥物能否作為保留生育功能或臨床輔助治療的一線推薦方案等。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展及前瞻性臨床研究試驗(yàn)的開(kāi)展，子宮內(nèi)膜癌的精準(zhǔn)診療有望得到進(jìn)一步提升。

參考文獻(xiàn)

[1] 子宮內(nèi)膜癌分子分型臨床應(yīng)用中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)（2024年版）

[2] DOI：10.3760/cma.j.cn112151-20240331-00210

[3] Int J Gynaecol Obstet. 2023 Aug;162(2):383-394.

[4] Lancet Oncol. 2025 Aug;26(8):e423-e435.

[5] Cancers (Basel). 2021 May 18;13(10):2434.

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[7] Int J Gynecol Pathol. 2016 Jul;35(4):289-300.

[8] J Pathol. 2020 Mar;350(3):336-345.

[9] Int J Gynecol Pathol. 2019 Jan;38 Suppl 1(Iss 1 Suppl 1):S123-S131.

[10] Nat Rev Cancer. 2019 Sep;19(9):510-521.

[11] Pathol Res Pract. 2024 Feb:254:155152.

[12] Lancet Oncol. 2025 Sep 5:S1470-2045(25)00379-1

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