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背景概述

胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumors, GISTs）是最常見的間葉來源的胃腸道腫瘤，起源于Cajal間質細胞，多見于胃（60%~65%）和小腸（20%~ 35%）。GISTs 起病隱匿，早期診斷困難，其5 年總生存率也僅32%~63%。此外，60%~85% 的患者術后出現肝臟和腹膜腔轉移，是GISTs致死的主要原因。

GISTs的分子分型

GISTs的三種主要分子亞型為KIT突變型、PDGFRA突變型及野生型。

KIT基因：約70%的GISTs發(fā)生KIT突變，中約60%的GISTs是KIT外顯子11內的點突變或插入缺失突變（插入和 / 或缺失）驅動導致的。

PDGFRA基因：在所有原發(fā)性GISTs中發(fā)現最常見的PDGFRA突變是激酶結構域活化環(huán)（由外顯子 18 編碼）內的D842V點突變，占PDGFRA突變病例的70% 。

野生型GIST：約85%的兒童GIST和 10%~15%的成人GIST無KIT/PDGFRA 基因突變，被認為是野生型GIST。

CSCO指南推薦利用二代測序技術檢測GIST的基因突變情況。

臨床二代測序試驗的應用KIT/PDGFRA/SDH野生型胃腸道間質瘤

評估了20例三陰性胃腸道間質瘤患者的臨床基因組測序、治療和生存結果。基因組改變最常見于RAS/RAF/MAPK通路和DNA損傷反應通路。與KIT/PDGFRA突變GIST相比，伊馬替尼在三陰性患者中療效有限。

▲三陰性GIST隊列的臨床特征（未展示全部病例）

所有20例患者均接受伊馬替尼治療，伊馬替尼是最常見的一線治療胃腸道間質瘤，在治療過程中的某個階段。治療的平均行數為3.0(中位數2，范圍1-9)。對于13名對伊馬替尼有可評估反應的患者(例如，新輔助治療或復發(fā)/轉移性疾病)，從伊馬替尼治療開始的中位PFS為4.4個月(0.5-129.4個月)。

治療反應

在治療方面，13例(65.0%)采用手術作為初始治療，7例(35.0%)采用內科治療。在8名新發(fā)轉移性疾病患者中，4名患者最初使用伊馬替尼，3名患者隨后發(fā)展為進展性疾病2.0、4.2和4.4個月。

▲三陰性GIST患者對治療的反應

結論

與KIT/PDGFRA突變的GIST相比，該隊列的生存結果更好，但對靶向TKIs的反應較差。分子分析確實揭示了部分三陰性GIST隊列中可采取行動的改變，并且與典型的TKI相比，使用分子匹配治療可獲得更大的臨床益處。在下一代測序panel上沒有可識別的改變的患者中，更全面的遺傳和表觀遺傳評估可能值得追求，以建立未知的腫瘤發(fā)生機制。

參考文獻

[1] 2024 胃腸間質瘤CSCO指南

[2] Cancers 2024, 16, 1707. https://doi.org/10.3390/cancers16091707 

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